表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变(以外显子_19Del_和_L858R_突变最为常见)在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中最为常见,占比近30%。中枢神经系统转移是这类患者的重要治疗难题。初诊时脑转移的发生率约为26%~30%,3年脑转移发生率可上升至40%~46%。同时,大多数EGFR靶向药都难以穿过血脑屏障,无法有效控制颅内转移病灶,患者预后差。此外,现有证据多来自试验的分层数据,还缺乏相关可靠的创新药与现有活性药物对照的3期试验证据。
佐利替尼(zorifertinib,AZD3759)是一种口服_EGFR_激活突变酪氨酸激酶抑制剂(TKI),专门针对EGFR敏感突变NSCLC患者中枢神经系统转移而设计,可以100%透过血脑屏障。
2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会期间,广东省人民医院吴一龙教授团队领衔、中国多个临床中心合作开展的一项随机3期研究(EVEREST)成果公布,该研究入选了本次大会的口头摘要专场(Oral Abstract Session)。晨泰医药表示该研究为“全球第一个”专门针对中枢神经系统转移、_EGFR_敏感突变晚期NSCLC患者的国际多中心、随机对照3期临床研究,旨在评估一线应用佐利替尼对比第一代EGFR TKIs的疗效和安全性。
该研究纳入2019 年 2 月 1 日至 2021 年 1 月 12 日期间共439例中枢神经系统转移、EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，并将其按1：1比例随机分配接受佐利替尼（200 mg，每日两次；n=220例）或第一代EGFR TKI对照组（吉非替尼250 mg或厄洛替尼150 mg，每日一次；n=219例）。
主要终点为PFS。截至 2022 年 7 月 12 日，两组的中位随访时间均为 20.4 个月。
1. 从整体抗肿瘤效果来看：
佐利替尼组的中位PFS明显优于对照组，疾病进展或死亡风险降低28%（9.6个月[95% CI 8.2~9.7] vs. 6.9个月[95% CI 6.3~8.0]；HR 0.719，95% CI 0.580~0.893；P=0.0024）。
客观缓解率（ORR）在佐利替尼组为68.6%，在对照组为58.4%（P=0.027）。
佐利替尼组的中位缓解持续时间（DoR）有延长的趋势（8.2个月 vs. 6.8个月；P=0.0997）。
目前总体生存期数据还不成熟。
2. 从颅内病灶控制情况来看：无论是由研究者还是盲态独立中心（BICR）评估，或无论评估标准采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）还是神经肿瘤-脑转移缓解评估标准（RANO-BM），佐利替尼组的颅内PFS、ORR和DoR均优于对照组。
1）由BICR根据RECIST 1.1评估：
中位PFS在佐利替尼组为15.2个月，在对照组为8.3个月（HR 0.467，95% CI 0.352~0.619；P＜0.0001）。
ORR在佐利替尼组为75.0%，在对照组为64.2%（OR 1.658，95% CI 0.993~2.768，P=0.0534）。
DoR在佐利替尼组为12.4个月，在对照组为7.0个月（HR 0.521，95% CI 0.352~0.773，P=0.0009）。
2）由研究者根据RANO-BM评估：
中位PFS在佐利替尼组为17.9个月，在对照组为11.1个月（HR 0.627，95% CI 0.466~0.844；P=0.0018）。
ORR在佐利替尼组为75.6%，在对照组为62.3%（OR 1.904，95% CI 1.098~3.302，P=0.0218）。
DoR在佐利替尼组为13.8个月，在对照组为11.1个月（HR 0.789，95% CI 0.501~1.244，P=0.3037）。
安全性方面，两组之间任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率相似（97.7% vs. 94.0%）。≥3级TRAEs发生率在佐利替尼组和对照组分别为65.9%和18.3%。主要TRAEs为皮肤和皮下组织事件、胃肠道系统事件和肝功能异常。没有出现新的安全信号。
总的来说，与第一代EGFR TKIs相比，佐利替尼一线治疗在中枢神经系统转移、EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者中表现出更好的颅内和全身抗肿瘤活性。不良事件符合预期且可控。晨泰医药新闻稿指出，本次ASCO大会公布的这项研究结果，将率先填补中枢神经系统转移、EGFR敏感突变晚期NSCLC治疗领域的一级循证空白。佐利替尼等靶向疗法的不断应用与发展，让更多肺癌患者有了更长的生存机会，推动肺癌向可管理的慢病发展。 不过，小编也要提醒，目前佐利替尼与第一代EGFR TKIs相比，具有明显的优势。但是，第三代TKI，如奥希替尼已用于NSCLC一线治疗，对脑转移的患者也有较好的效果。APPLE研究是一项II期非比较性临床试验，在其中脑转移患者中，奥希替尼一线治疗组与第一代TKI首先使用组的中位无进展生存期（PFS）为34.3个月 VS 22.3个月；18个月PFS率为82.2% VS 63.5%。不过，这仅是其中的亚组的数据结果。 因此，佐利替尼与奥希替尼的对比，仍然需要更多的数据支持。
